In der zweiten Staffel von "Sabikui Bisco" setzt sich die Handlung in einer postapokalyptischen Welt fort, die von einer mysteriösen Rostpilz-Pandemie bedroht wird. Die Geschichte konzentriert sich auf Bisco Akaboshi, einen Pilzscharfschützen, und seinen Begleiter, den Arzt Milo Nekoyanagi. Zusammen kämpfen sie gegen die Ausbreitung des Rostpilzes, der alles, was er berührt, in Rost verwandelt und so die Umwelt und die Bevölkerung bedroht.

Die Handlung vertieft die Beziehung zwischen Bisco und Milo, während sie sich neuen Herausforderungen stellen. Sie reisen durch verschiedene Regionen, um den Ursprung des Rostpilzes zu erforschen und eine Heilung zu finden. Dabei stoßen sie auf neue Verbündete und Gegner, darunter mächtige Organisationen und Einzelpersonen, die ihre eigenen Interessen verfolgen. Die Serie beleuchtet auch die Hintergründe der Hauptcharaktere, insbesondere ihre Motivationen und persönlichen Konflikte.

Ein zentrales Thema bleibt der Kampf gegen die Umweltzerstörung und die Suche nach einem Gleichgewicht zwischen Mensch und Natur. Die Handlung ist geprägt von Action, mystischen Elementen und einer Mischung aus düsteren und humorvollen Momenten. Die zweite Staffel baut auf den Ereignissen der ersten auf, führt jedoch neue Handlungsstränge ein, die die Welt und ihre Bewohner weiter ausbauen.