"Sidonia no Kishi" (auch bekannt als "Knights of Sidonia") spielt in einer fernen Zukunft, in der die Menschheit fast ausgelöscht wurde. Nach der Zerstörung der Erde durch eine mysteriöse außerirdische Spezies, die Gauna, flieht ein Teil der Menschheit auf riesige Raumschiffe, darunter die Sidonia. Die Sidonia ist ein generationenübergreifendes Schiff, das seit Jahrhunderten durch das All reist und versucht, das Überleben der Menschheit zu sichern. Die Gauna, die als unsterbliche und extrem gefährliche Wesen gelten, stellen eine ständige Bedrohung dar.

Der Protagonist, Nagate Tanikaze, lebt versteckt in den unteren Schichten der Sidonia und ernährt sich von den Ressourcen, die er dort findet. Als er entdeckt wird, wird er aufgrund seiner außergewöhnlichen Fähigkeiten als Pilot für die Garde-Roboter, sogenannte Gardes, rekrutiert. Diese Roboter sind die einzige Waffe der Menschheit gegen die Gauna. Nagate muss sich schnell an das Leben an Bord der Sidonia anpassen, das von strengen Hierarchien, politischen Intrigen und sozialen Spannungen geprägt ist.

Während der Serie wird die komplexe Gesellschaft der Sidonia beleuchtet, die sich durch genetische Modifikationen und Klontechnologie weiterentwickelt hat. Einige Bewohner sind asexuell, andere haben die Fähigkeit zur Photosynthese entwickelt, um Ressourcen zu sparen. Diese Anpassungen spiegeln den Kampf ums Überleben in einer feindlichen Umgebung wider. Nagate entwickelt Beziehungen zu verschiedenen Charakteren, darunter die erfahrene Pilotin Shizuka Hoshijiro, die mysteriöse Izana Shinatose und der charismatische aber ehrgeizige Norio Kunato.

Die Handlung konzentriert sich auf die militärischen Auseinandersetzungen zwischen der Sidonia und den Gauna, wobei die Menschheit ständig neue Strategien entwickeln muss, um die übermächtigen Feinde zu bekämpfen. Gleichzeitig werden interne Konflikte innerhalb der Sidonia thematisiert, wie die Spannungen zwischen den verschiedenen sozialen Gruppen und die ethischen Fragen, die sich aus den genetischen Experimenten ergeben. Die Serie kombiniert Action, Science-Fiction und politische Intrigen, während sie die existenzielle Bedrohung durch die Gauna und die Fragilität des menschlichen Überlebens in den Vordergrund stellt.