"Last Exile" spielt in einer fiktiven Welt, in der die Gesellschaft durch den Einsatz fortschrittlicher Luftschiffe und Technologien geprägt ist. Die Handlung dreht sich um die beiden Protagonisten Claus Valca und Lavie Head, junge Piloten, die in ihrem kleinen Flugzeug, einem Vanship, Botendienste ausführen. Sie leben in einer von Konflikten geprägten Welt, in der die mächtige Gilde die Kontrolle über die Technologie und die Ressourcen ausübt. Die Gilde hält die Bevölkerung in Abhängigkeit, indem sie den Zugang zu lebenswichtigen Ressourcen wie Wasser und Energie kontrolliert.

Claus und Lavie geraten in das Zentrum des Konflikts, als sie den Auftrag erhalten, ein mysteriöses Mädchen namens Alvis Hamilton zu transportieren. Alvis ist ein Schlüsselelement in einem langjährigen Krieg zwischen den Nationen Anatoray und Disith. Beide Länder kämpfen um die Vorherrschaft in der Luft, wobei ihre Streitkräfte aus riesigen Luftschiffen bestehen, die von Vanships unterstützt werden. Die Gilde nutzt diesen Konflikt, um ihre Macht zu festigen, und Alvis spielt dabei eine entscheidende Rolle.

Im Laufe der Serie schließen sich Claus und Lavie der Besatzung des Luftschiffs Silvana an, das von dem rätselhaften Kapitän Alex Row befehligt wird. Die Silvana ist ein unabhängiges Schiff, das gegen die Gilde kämpft und gleichzeitig im Krieg zwischen Anatoray und Disith operiert. Claus und Lavie lernen die komplexen politischen und militärischen Machtverhältnisse kennen und werden in die Geheimnisse der Gilde und ihrer Technologie eingeweiht. Dabei stoßen sie auf die Existenz des "Exile", eines legendären Schiffes, das angeblich die Macht besitzt, die Welt zu verändern.

Die Charaktere entwickeln sich im Laufe der Serie weiter, während sie mit moralischen Dilemmata, Verrat und den Konsequenzen ihrer Entscheidungen konfrontiert werden. Claus, der von Natur aus optimistisch und entschlossen ist, wird zunehmend in die Verantwortung gezogen, während Lavie mit ihren eigenen Ängsten und Zweifeln kämpft. Alvis, die zunächst als stille und geheimnisvolle Figur erscheint, entpuppt sich als Schlüssel zur Lösung des Konflikts und zur Enthüllung der wahren Absichten der Gilde.

Die Handlung von "Last Exile" verbindet Elemente von Abenteuer, politischer Intrige und Science-Fiction, wobei die Welt durch detaillierte Hintergründe und eine komplexe Mythologie geprägt ist. Die Serie thematisiert Themen wie Machtmissbrauch, die Auswirkungen von Technologie auf die Gesellschaft und die Suche nach Freiheit in einer von Konflikten zerrissenen Welt.