"Megalobox" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Gesellschaft in eine privilegierte Elite und eine unterprivilegierte Unterschicht geteilt ist. Die Handlung dreht sich um Junk Dog, einen illegalen Boxer, der in den Slums lebt und seine Kämpfe manipuliert, um Geld zu verdienen. Sein Leben ändert sich schlagartig, als er auf Yukiko Shirato, die Tochter eines mächtigen Konzerns, trifft, die ihn herausfordert, an einem prestigeträchtigen Box-Turnier namens "Megalonia" teilzunehmen. Dieses Turnier wird mit "Gear", mechanischen Exoskeletten, die die Schlagkraft der Kämpfer verstärken, ausgetragen.

Junk Dog, der sich später den Namen "Joe" gibt, beschließt, ohne das technologische "Gear" zu kämpfen, um seine Fähigkeiten und seinen Willen zu beweisen. Unterstützt wird er von seinem Trainer und Mentor, Gansaku Nanbu, einem ehemaligen Boxmanager, der seine eigenen dunklen Geheimnisse hat. Zusammen arbeiten sie daran, Joes Traum zu verwirklichen, sich gegen die besten Boxer der Welt zu behaupten und den Titel des Megalonia-Champions zu gewinnen.

Im Laufe der Serie wird Joes Weg von einem unterprivilegierten Kämpfer zu einem ernsthaften Konkurrenten gezeigt, der sich nicht nur gegen physisch überlegene Gegner behaupten muss, sondern auch gegen die gesellschaftlichen Ungerechtigkeiten und die Korruption, die das Turnier umgibt. Seine Beziehung zu Yukiko und ihrem Leibwächter, Sachio, einem jungen Techniker, der sich um Joes Ausrüstung kümmert, spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung der Geschichte.

Die Serie thematisiert Themen wie soziale Ungleichheit, persönliche Integrität und den Kampf gegen übermächtige Systeme. Joes Weg ist geprägt von Rückschlägen, Selbstzweifeln und der Suche nach Identität, während er sich gleichzeitig mit den Erwartungen und Herausforderungen des Megalonia-Turniers auseinandersetzt. Die Handlung ist geprägt von intensiven Boxkämpfen, emotionalen Konflikten und einer tiefgründigen Charakterentwicklung, die die Zuschauer in eine Welt voller Spannung und Drama eintauchen lässt.