"Sky Girls" (OVA) spielt in einer alternativen Zukunft, in der die Menschheit von einer mysteriösen Bedrohung namens WORM angegriffen wird. Diese mechanischen Wesen haben weite Teile der Erde verwüstet und die globale Infrastruktur zerstört. Um dieser Gefahr zu begegnen, entwickelt die Menschheit fortschrittliche Waffen, darunter die sogenannten "Sonic Diver", spezielle Fluganzüge, die von jungen Mädchen gesteuert werden können. Diese Mädchen, bekannt als die "Sky Girls", sind aufgrund ihrer körperlichen und geistigen Fähigkeiten besonders geeignet, die Sonic Diver zu bedienen.

Die Handlung konzentriert sich auf drei Hauptcharaktere: Eika Ichijō, Otoha Sakimori und Karen Shishidou. Eika ist eine ehemalige Kampfpilotin, die nach einem tragischen Vorfall ihren Dienst quittierte, aber zurückkehrt, um gegen die WORM zu kämpfen. Otoha ist eine junge, unerfahrene Pilotin, die sich der Gruppe anschließt und schnell lernen muss, mit den Herausforderungen des Kampfes umzugehen. Karen ist die dritte im Bunde und bringt eine ruhige, analytische Herangehensweise an ihre Missionen mit. Zusammen bilden sie ein Team, das trotz ihrer unterschiedlichen Persönlichkeiten und Hintergründe effektiv zusammenarbeitet.

Die OVA zeigt die Ausbildung und die ersten Einsätze der Sky Girls, während sie sich auf die Konfrontation mit den WORM vorbereiten. Dabei werden sowohl die technologischen Aspekte der Sonic Diver als auch die emotionalen und psychologischen Herausforderungen, denen die Mädchen gegenüberstehen, detailliert dargestellt. Die Handlung betont die Bedeutung von Teamarbeit, Mut und Entschlossenheit im Angesicht einer übermächtigen Bedrohung.

Neben den Kampfszenen gibt es auch Momente, die das tägliche Leben der Mädchen und ihre Beziehungen zueinander beleuchten. Diese Aspekte tragen dazu bei, die Charaktere tiefer zu entwickeln und ihre Motivationen und Ängste zu verstehen. Die OVA endet mit einem offenen Ausblick auf die fortlaufenden Kämpfe gegen die WORM und die weitere Entwicklung der Sky Girls als Team.