"Engage Planet Kiss Dum" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der die Menschheit von mysteriösen Kreaturen namens "Shu" bedroht wird. Diese Wesen sind in der Lage, Menschen zu infizieren und in Monster zu verwandeln. Die Handlung konzentriert sich auf die Organisation N.I.D.F. (New International Defense Force), die gegründet wurde, um die Shu zu bekämpfen und die Menschheit zu retten. Die N.I.D.F. setzt dabei auf fortschrittliche Technologie und speziell ausgebildete Piloten, die sogenannten "Engage"-Einheiten.

Die Protagonisten sind Shuu Aiba, ein talentierter Pilot, und Ayumu Kisaragi, eine mysteriöse Frau, die über besondere Kräfte verfügt. Shuu wird in den Kampf gegen die Shu hineingezogen, als er auf Ayumu trifft, die scheinbar eine Schlüsselrolle im Konflikt spielt. Im Laufe der Serie wird enthüllt, dass Ayumu mit den Shu in Verbindung steht und möglicherweise der Schlüssel zu ihrer Niederlage ist. Die Beziehung zwischen Shuu und Ayumu entwickelt sich im Laufe der Handlung, während sie gemeinsam gegen die Bedrohung kämpfen.

Die Handlung ist geprägt von politischen Intrigen, militärischen Strategien und den moralischen Dilemmata, die mit dem Einsatz von Technologie und Macht einhergehen. Die N.I.D.F. steht nicht nur im Konflikt mit den Shu, sondern auch mit rivalisierenden Fraktionen und inneren Machtkämpfen. Die Serie untersucht Themen wie Vertrauen, Verrat und die Grenzen der menschlichen Natur, während die Charaktere mit ihren eigenen Ängsten und Motivationen konfrontiert werden.

Die Handlung nimmt eine dramatische Wendung, als die wahren Absichten der Shu und die Rolle von Ayumu im größeren Kontext des Krieges enthüllt werden. Die Serie endet mit einem offenen Finale, das Raum für Interpretationen lässt und die Zuschauer mit Fragen über die Zukunft der Menschheit und die Natur des Konflikts zurücklässt.