"Hot Space Cowboys" (OVA) spielt in einer fernen Zukunft, in der die Menschheit das All kolonisiert hat und verschiedene Fraktionen um Ressourcen und Macht kämpfen. Die Handlung konzentriert sich auf eine Gruppe von Söldnern, die als "Space Cowboys" bekannt sind und Aufträge in den gefährlichen Grenzregionen des Weltraums übernehmen. Die Protagonisten, darunter der charismatische Anführer Jax, die technisch versierte Ingenieurin Mira und der stoische Scharfschütze Kael, werden mit einem scheinbar routinemäßigen Auftrag beauftragt, eine gestrandete Fracht zu bergen.

Im Verlauf der Mission entdecken sie jedoch, dass die Fracht ein experimentelles Biowaffenprogramm enthält, das von einer korrupten Regierungsfraktion entwickelt wurde. Die Space Cowboys geraten zwischen die Fronten, als rivalisierende Gruppen versuchen, die Waffe für ihre eigenen Zwecke zu nutzen. Dabei müssen sie nicht nur gegen äußere Feinde kämpfen, sondern auch interne Konflikte und moralische Dilemmata bewältigen, insbesondere als sie erfahren, dass die Waffe auf unschuldige Kolonisten abzielt.

Die Handlung entwickelt sich zu einem komplexen Geflecht aus Verrat, Loyalität und Überlebenskampf, während die Gruppe versucht, die Waffe zu zerstören und gleichzeitig ihre eigene Sicherheit zu gewährleisten. Dabei werden die Charaktere durch ihre Vergangenheiten und Motivationen tiefer beleuchtet, was ihre Entscheidungen und Beziehungen zueinander prägt. Die OVA endet mit einem offenen Finale, das Raum für Interpretationen lässt und die moralischen Grauzonen der Charaktere sowie die Konsequenzen ihrer Handlungen hervorhebt.