"Burn the Witch" spielt in einer alternativen Version Londons, die als Reverse London bekannt ist. Diese Stadt ist für die meisten Menschen unsichtbar und beherbergt magische Wesen, sogenannte Dragons, die sowohl gefährlich als auch nützlich sein können. Die Dragons werden von der Organisation Wing Bind überwacht und kontrolliert, die aus speziell ausgebildeten Hexen und Zauberern besteht. Die Handlung konzentriert sich auf Noel Niihashi und Ninny Spangcole, zwei junge Hexen, die als Agentinnen für Wing Bind arbeiten. Ihre Aufgabe besteht darin, Dragons zu managen, Konflikte zu lösen und die Balance zwischen der magischen und der menschlichen Welt aufrechtzuerhalten.

Die Geschichte beginnt mit der Einführung von Balgo Parks, einem scheinbar gewöhnlichen jungen Mann, der versehentlich in die Welt der Dragons und Hexen gerät. Balgo wird von einem gefährlichen Dragon verfolgt, der als "Dark Dragon" bekannt ist und eine Bedrohung für Reverse London darstellt. Noel und Ninny werden beauftragt, Balgo zu beschützen und gleichzeitig die Bedrohung durch den Dark Dragon zu neutralisieren. Dabei enthüllt sich, dass Balgo eine ungewöhnliche Verbindung zu den Dragons hat, die ihn zu einem Schlüsselelement in der Handlung macht.

Im Verlauf der Geschichte werden die komplexen Beziehungen zwischen den Charakteren sowie die Hierarchien und Regeln von Wing Bind näher beleuchtet. Noel, eine disziplinierte und erfahrene Hexe, und Ninny, eine temperamentvolle und ehrgeizige Kollegin, ergänzen sich in ihrer Arbeitsweise, obwohl ihre Persönlichkeiten oft aufeinanderprallen. Ihre Missionen führen sie durch verschiedene Teile von Reverse London, wo sie auf eine Vielzahl von Dragons treffen, die unterschiedliche Fähigkeiten und Bedrohungen darstellen.

Ein zentrales Thema der Handlung ist die Koexistenz von Menschen und Dragons sowie die moralischen Dilemmata, die sich aus der Kontrolle und Nutzung dieser Wesen ergeben. Die Geschichte kombiniert Action, Humor und mystische Elemente, während sie die Dynamik zwischen den Hauptcharakteren und ihre individuellen Hintergründe erkundet. "Burn the Witch" bietet eine Mischung aus urbaner Fantasy und shonen-typischen Kampfszenen, eingebettet in eine sorgfältig konstruierte Welt mit eigenen Regeln und Mythologien.