Die Anime-Serie *My Friend's Little Sister Has It In for Me!* basiert auf der Light-Novel-Reihe von Mikawa Ghost und erzählt eine romantische Komödie mit Elementen aus dem Schul- und Alltagsleben. Die Handlung dreht sich um den Protagonisten Akiteru Tasuku, einen Highschool-Schüler, der heimlich als Autor für eine erfolgreiche Light-Novel-Serie arbeitet. Um seine Identität zu schützen, gibt er sich in der Schule als durchschnittlicher Schüler aus, während er unter dem Pseudonym "Kani Nayuta" schreibt.

Tasuku ist Teil eines kleinen Kreises von Freunden, zu dem auch seine Klassenkameradin Otoiwa Sumire gehört, die ebenfalls eine angehende Schriftstellerin ist. Die Situation wird kompliziert, als sich herausstellt, dass die jüngere Schwester von Tasukus bestem Freund, Irido Mizuto, eine enge Beziehung zu ihm entwickelt. Mizuto, die Tasuku seit ihrer Kindheit kennt, scheint ihn auf eine Weise zu provozieren, die über bloße Freundschaft hinausgeht. Ihre Interaktionen sind von spielerischen Streitereien und subtilen romantischen Spannungen geprägt, die den Kern der Handlung bilden.

Ein weiterer wichtiger Charakter ist Yume Irido, Mizutos ältere Schwester, die ebenfalls eine enge Verbindung zu Tasuku hat. Die Dynamik zwischen den Charakteren wird durch ihre gemeinsame Vergangenheit und die Geheimnisse, die sie voreinander bewahren, weiter vertieft. Die Serie erkundet die Beziehungen zwischen den Figuren, während sie sich mit Themen wie Identität, Ehrgeiz und den Herausforderungen des Erwachsenwerdens auseinandersetzen.

Die Handlung entwickelt sich durch eine Mischung aus humorvollen Szenen und emotionalen Momenten, wobei die romantischen Verwicklungen zwischen Tasuku, Mizuto und den anderen Charakteren im Mittelpunkt stehen. Die Serie nutzt das Setting einer Highschool, um die alltäglichen Konflikte und Freuden des jugendlichen Lebens darzustellen, während gleichzeitig die beruflichen Ambitionen der Charaktere als Schriftsteller eine zusätzliche Ebene der Komplexität hinzufügen.