"Kaiju No. 8" spielt in einer Welt, in der menschenfressende Monster, bekannt als Kaiju, eine ständige Bedrohung darstellen. Die Handlung dreht sich um Kafka Hibino, einen Mann mittleren Alters, der davon träumt, der Japanischen Verteidigungskraft beizutreten, um gegen die Kaiju zu kämpfen. Nachdem er in seiner Jugend einen Angriff der Monster überlebte, konnte er seinen Traum jedoch nie verwirklichen und arbeitet stattdessen in einem Reinigungsteam, das die Überreste der besiegten Kaiju beseitigt.

Eines Tages wird Kafka durch einen unerwarteten Vorfall in einen Kaiju verwandelt, behält jedoch sein menschliches Bewusstsein bei. Als "Kaiju No. 8" wird er nun sowohl von den Kaiju als auch von der Verteidigungskraft gejagt. Trotz seiner neuen Form beschließt Kafka, seinen Traum weiterzuverfolgen und sich der Verteidigungskraft anzuschließen, um die Menschheit zu schützen. Dabei muss er seine Identität geheim halten, da er sonst als Feind angesehen und eliminiert werden würde.

Kafka wird von seiner ehemaligen Jugendfreundin Mina Ashiro unterstützt, die inzwischen eine hochrangige Offizierin der Verteidigungskraft ist. Zusammen mit anderen Rekruten, darunter der talentierte und ehrgeizige Reno Ichikawa, durchläuft Kafka ein intensives Training, um sich gegen die Kaiju zu behaupten. Die Geschichte thematisiert Kafkas Kampf, seine neue Identität zu akzeptieren, während er gleichzeitig versucht, seine Menschlichkeit zu bewahren und seine Ziele zu erreichen.

Die Handlung kombiniert Action, Spannung und emotionale Momente, während sie die Herausforderungen und moralischen Dilemmata beleuchtet, die mit Kafkas einzigartiger Situation verbunden sind. Die Charakterentwicklung steht im Mittelpunkt, insbesondere Kafkas Beziehung zu seinen Mitstreitern und sein innerer Konflikt zwischen seiner menschlichen Natur und seiner kaijuhaften Kraft.