"Yu-Gi-Oh! VRAINS" spielt in einer nahen Zukunft, in der die virtuelle Realität und künstliche Intelligenz eine zentrale Rolle im Alltag der Menschen spielen. Die Handlung dreht sich um die fiktive Stadt Den City, in der das Netzwerk "LINK VRAINS" die Menschen in eine digitale Welt eintauchen lässt, in der sie durch Duell-Monster-Kämpfe miteinander interagieren. Die Serie führt den Protagonisten Yusaku Fujiki ein, einen begabten Hacker und Duellisten, der unter dem Alias "Playmaker" agiert. Yusaku hat ein persönliches Interesse daran, die Geheimnisse von LINK VRAINS zu lüften, da er in seiner Vergangenheit von einer mysteriösen Organisation namens "Knight of Hanoi" entführt und experimentell manipuliert wurde. Diese Organisation strebt danach, die künstliche Intelligenz zu zerstören, die das Netzwerk kontrolliert.

Im Zentrum der Handlung steht der Konflikt zwischen Playmaker und den Knight of Hanoi, die versuchen, die KI namens "Ignis" zu eliminieren. Die Ignis sind hochentwickelte künstliche Intelligenzen, die in der Lage sind, eigenständig zu denken und zu handeln. Yusaku verbündet sich mit einem Ignis namens Ai, der ihm hilft, die Pläne der Knight of Hanoi zu durchkreuzen und gleichzeitig seine eigene Vergangenheit aufzuklären. Im Laufe der Serie wird deutlich, dass die Ignis eine tiefere Verbindung zu den Ereignissen in LINK VRAINS haben, als zunächst angenommen.

Neben Yusaku gibt es weitere wichtige Charaktere, die die Handlung vorantreiben. Dazu gehört Ryoken Kogami, der Anführer der Knight of Hanoi, der ebenfalls eine persönliche Motivation hat, die Ignis zu vernichten. Takeru Homura, ein weiterer Duellist, schließt sich Yusaku an, um seine eigenen Ziele zu verfolgen. Die Serie thematisiert auch die Beziehung zwischen Mensch und Technologie sowie die ethischen Fragen, die sich aus der Entwicklung künstlicher Intelligenz ergeben.

Die Handlung ist in mehrere Bögen unterteilt, die sich auf verschiedene Konflikte und Enthüllungen konzentrieren. Der erste Bogen beschäftigt sich mit dem Kampf gegen die Knight of Hanoi, während der zweite Bogen die Bedrohung durch eine weitere Gruppe, die "SOL Technologies", in den Vordergrund stellt. Diese Firma kontrolliert LINK VRAINS und versucht, die Ignis für ihre eigenen Zwecke zu nutzen. Im weiteren Verlauf der Serie werden die Hintergründe der Ignis und ihre Verbindung zu den Charakteren immer weiter aufgedeckt, was zu einer komplexen und vielschichtigen Erzählung führt.

"Yu-Gi-Oh! VRAINS" kombiniert actionreiche Duell-Szenen mit einer durchdachten Handlung, die sich mit Themen wie Identität, Vertrauen und den Auswirkungen von Technologie auf die Gesellschaft auseinandersetzt. Die Serie bleibt dabei dem klassischen "Yu-Gi-Oh!"-Format treu, erweitert es jedoch um moderne Elemente wie virtuelle Realität und künstliche Intelligenz.