"World’s End Harem" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der eine mysteriöse Krankheit namens "Male-Killer-Virus" fast die gesamte männliche Bevölkerung der Erde ausgelöscht hat. Nur fünf Männer weltweit haben überlebt, darunter der Protagonist Reito Mizuhara. Reito wird nach drei Jahren aus einem künstlichen Kälteschlaf geweckt und erfährt, dass er nun einer der letzten Männer auf der Erde ist. Die überlebenden Frauen haben eine neue Gesellschaftsordnung geschaffen, in der die wenigen verbliebenen Männer als "Zuchtpartner" eingesetzt werden, um die menschliche Rasse zu retten.

Reito wird in ein spezielles Forschungszentrum gebracht, wo er mit anderen Überlebenden wie Elisa Tachibana, einer Wissenschaftlerin, und Mira Suou, einer Regierungsvertreterin, interagiert. Während die meisten Männer ihre neue Rolle als Zuchtpartner akzeptieren, weigert sich Reito, da er immer noch an seine Jugendliebe Erisa Tachibana denkt, die vor seinem Kälteschlaf verschwand. Reitos Suche nach Erisa wird zu einem zentralen Handlungsstrang, während er gleichzeitig versucht, die Wahrheit über das Virus und die politischen Machenschaften hinter der neuen Weltordnung aufzudecken.

Parallel dazu wird die Geschichte anderer männlicher Überlebender wie Shouta Wakayama erzählt, der sich mit den moralischen und emotionalen Konsequenzen seiner neuen Rolle auseinandersetzen muss. Die Serie thematisiert ethische Fragen rund um Fortpflanzung, Macht und die Rolle des Individuums in einer krisengeschüttelten Gesellschaft. Dabei werden sowohl die Perspektiven der Männer als auch der Frauen beleuchtet, die in einer Welt ohne Männer neue Machtstrukturen etabliert haben.

Die Handlung ist geprägt von Spannung, politischen Intrigen und persönlichen Konflikten, während sie gleichzeitig die Auswirkungen einer globalen Katastrophe auf die menschliche Zivilisation erforscht. Die Charaktere sind vielfältig und repräsentieren unterschiedliche Facetten der neuen Gesellschaft, von Wissenschaftlern über Politiker bis hin zu einfachen Bürgern, die versuchen, in dieser veränderten Welt zu überleben.