"Resident Evil: Infinite Darkness" spielt in der Welt des Resident-Evil-Universums und verbindet Elemente von Horror, Action und politischen Intrigen. Die Handlung beginnt im Jahr 2006, als Leon S. Kennedy, ein ehemaliger Raccoon City-Polizist und nun Agent der US-Regierung, und Claire Redfield, eine Mitgliedsorganisation der NGO TerraSave, in das Weiße Haus gerufen werden. Ein Hackerangriff auf die Regierungsnetzwerke führt dazu, dass Leon mit der Untersuchung des Vorfalls beauftragt wird. Gleichzeitig entdeckt Claire bei einer humanitären Mission in Penamstan, einem fiktiven Land in Asien, mysteriöse Zeichnungen, die auf biologische Experimente hinweisen.

Die Handlung verknüpft diese beiden Stränge, als Leon und Claire feststellen, dass die Ereignisse miteinander verbunden sind. Im Weißen Haus kommt es zu einem Zombie-Ausbruch, der auf eine biologische Waffe zurückzuführen ist. Leon kämpft gegen die infizierten Kreaturen und deckt dabei Hinweise auf eine Verschwörung auf, die bis in die höchsten Regierungsebenen reicht. Claire untersucht unterdessen die Zeichnungen, die sie in Penamstan gefunden hat, und stößt auf Beweise für illegale Experimente mit dem T-Virus, die von der US-Regierung und anderen mächtigen Akteuren durchgeführt wurden.

Die Charaktere Leon und Claire arbeiten zwar unabhängig voneinander, aber ihre Wege kreuzen sich, als sie beide auf die gleiche Bedrohung stoßen: eine geheime biologische Waffe, die von korrupten Regierungsbeamten und Militärs entwickelt wurde. Die Handlung enthüllt, dass der Hackerangriff und die Zombie-Ausbrüche Teil eines größeren Plans sind, um politische Macht zu sichern und die Kontrolle über biologische Waffen zu behalten. Leon und Claire müssen nicht nur gegen die infizierten Kreaturen kämpfen, sondern auch gegen die menschlichen Antagonisten, die hinter den Kulissen die Fäden ziehen.

Die Serie beleuchtet die moralischen Dilemmata und die dunklen Geheimnisse, die mit der Entwicklung und dem Einsatz biologischer Waffen verbunden sind. Leon steht im Mittelpunkt der Action-Szenen, während Claire die investigative Rolle übernimmt und die Hintergründe der Verschwörung aufdeckt. Die Handlung endet mit einem offenen Finale, das Raum für weitere Entwicklungen lässt und die fortwährende Bedrohung durch biologische Waffen im Resident-Evil-Universum unterstreicht.