"Macross Frontier" spielt im Jahr 2059, etwa 50 Jahre nach den Ereignissen des ersten "Macross"-Krieges. Die Menschheit hat sich im Weltraum ausgebreitet und lebt auf riesigen Kolonieschiffen, die als "Macross-Flotten" bezeichnet werden. Die Handlung konzentriert sich auf die Macross Frontier, eine dieser Flotten, die auf ihrer Reise durch den Weltraum plötzlich von einer mysteriösen außerirdischen Spezies namens Vajra angegriffen wird. Die Vajra sind biotechnologische Wesen mit überlegenen Kampffähigkeiten, deren Motive und Herkunft zunächst unklar bleiben.

Die Protagonisten der Serie sind Sheryl Nome, eine berühmte Sängerin, die als "Galaktische Fee" bekannt ist, und Ranka Lee, eine aufstrebende Sängerin, die in der Frontier-Flotte lebt. Beide spielen eine zentrale Rolle in der Handlung, da ihre Stimmen und Lieder eine unerwartete Verbindung zu den Vajra aufweisen. Sheryl und Ranka werden in die Konflikte hineingezogen, als die Frontier-Flotte versucht, die Vajra zu bekämpfen und gleichzeitig die Geheimnisse ihrer Existenz zu entschlüsseln.

Ein weiterer Hauptcharakter ist Alto Saotome, ein junger Pilot, der sich der militärischen Organisation S.M.S. anschließt, um gegen die Vajra zu kämpfen. Alto ist ein ehemaliger Kabuki-Schauspieler, der dem traditionellen Leben seiner Familie entfliehen wollte. Im Laufe der Serie entwickelt er enge Beziehungen zu Sheryl und Ranka, was zu einer komplexen Dreiecksbeziehung führt, die sowohl romantische als auch emotionale Konflikte mit sich bringt.

Die Handlung vertieft sich in die politischen und militärischen Spannungen innerhalb der Frontier-Flotte, da verschiedene Fraktionen unterschiedliche Ansätze im Umgang mit den Vajra verfolgen. Einige sehen sie als Bedrohung, die vernichtet werden muss, während andere versuchen, ihre Technologie zu erforschen und zu nutzen. Gleichzeitig wird die Bedeutung von Musik und Kultur als Mittel zur Kommunikation und zum Verständnis zwischen den Spezies hervorgehoben, ein zentrales Thema der "Macross"-Reihe.

Im Verlauf der Serie enthüllt sich, dass die Vajra nicht nur eine Bedrohung darstellen, sondern auch Teil eines größeren kosmischen Puzzles sind, das mit der Vergangenheit der Menschheit und der Macross-Technologie verbunden ist. Die Charaktere müssen sich mit ihren eigenen Identitäten, Beziehungen und der Frage auseinandersetzen, wie sie die Zukunft der Menschheit und der Vajra gestalten können.

"Macross Frontier" kombiniert actionreiche Raumkämpfe, politische Intrigen und emotionale Charakterentwicklungen mit einer starken Betonung auf Musik als narrative Kraft. Die Serie bleibt dabei dem Erbe der "Macross"-Reihe treu, indem sie Themen wie Liebe, Krieg und die Kraft der Kunst in den Mittelpunkt stellt.