Die zweite Staffel von *Natsume's Book of Friends* setzt die Geschichte des Protagonisten Takashi Natsume fort, eines jungen Mannes, der die Fähigkeit besitzt, Geister, sogenannte Yokai, zu sehen. Diese Gabe hat ihm seit seiner Kindheit Schwierigkeiten bereitet, da er von anderen Menschen oft missverstanden wurde. Natsume erbt von seiner verstorbenen Großmutter Reiko das „Buch der Freunde“, ein Buch, in dem die Namen von Yokai festgehalten sind, die Reiko einst besiegte und deren Namen sie für sich beanspruchte. Durch den Besitz des Buches wird Natsume zum Ziel von Yokai, die entweder ihren Namen zurückfordern oder das Buch für ihre eigenen Zwecke nutzen wollen.

In der zweiten Staffel vertieft sich die Beziehung zwischen Natsume und seinem Begleiter Nyanko-sensei, einem mächtigen Yokai, der die Gestalt eines kleinen Katers angenommen hat. Nyanko-sensei fungiert als Beschützer und Mentor, obwohl er oft sarkastisch und eigenwillig ist. Gemeinsam arbeiten sie daran, die Namen im Buch an die rechtmäßigen Besitzer zurückzugeben, wodurch Natsume nach und nach die Geschichten und Gefühle der Yokai versteht. Dabei wird deutlich, dass viele Yokai einsam sind oder unter der Trennung von ihren menschlichen Freunden leiden, was Natsumes Empathie und seinen Wunsch, ihnen zu helfen, verstärkt.

Die Staffel besteht aus mehreren episodischen Geschichten, die sowohl Natsumes Begegnungen mit Yokai als auch seine Beziehungen zu den Menschen in seinem Leben beleuchten. Dabei wird sein Alltag in der ländlichen Umgebung gezeigt, wo er bei entfernten Verwandten lebt, die ihn freundlich aufgenommen haben. Besonders seine Freundschaft zu Tanuma, einem Klassenkameraden, der ebenfalls eine schwache Verbindung zur Geisterwelt hat, und zu Tōko und Shigeru, seinen Pflegeeltern, wird weiterentwickelt. Diese menschlichen Beziehungen bieten einen Kontrast zu seinen Erlebnissen mit der Geisterwelt und zeigen, wie Natsume langsam Vertrauen zu anderen Menschen aufbaut.

Ein wiederkehrendes Thema ist die Frage nach der Natur der Verbindungen zwischen Menschen und Yokai sowie die Bedeutung von Erinnerungen und Identität. Natsume wird oft mit der Vergangenheit seiner Großmutter konfrontiert, deren Erbe er sowohl als Bürde als auch als Chance betrachtet. Die Staffel endet mit einer Mischung aus abgeschlossenen Geschichten und offenen Fragen, die Raum für weitere Entwicklungen lassen.