"Golden Kamuy" spielt in der späten Meiji-Ära Japans, kurz nach dem Russisch-Japanischen Krieg. Die Handlung dreht sich um den ehemaligen Soldaten Saichi Sugimoto, der aufgrund seiner Unverwundbarkeit im Kampf den Spitznamen "Sugimoto der Unsterbliche" trägt. Nach dem Krieg sucht er nach Gold, um die medizinische Behandlung seiner verwitweten Freundin zu finanzieren. Dabei stößt er auf eine Karte, die den Weg zu einem versteckten Schatz der Ainu, der indigenen Bevölkerung Hokkaidōs, weist. Dieser Schatz besteht aus Gold, das von einer Gruppe von Gefangenen gestohlen wurde, die es vor ihrer Flucht auf der Insel versteckten. Die Karte wurde in Form von Tätowierungen auf die Haut der Gefangenen übertragen, die nach ihrer Flucht in alle Richtungen zerstreut wurden.

Sugimoto schließt sich mit Asirpa, einem jungen Ainu-Mädchen, zusammen, das über umfangreiches Wissen über die Natur und die Kultur der Ainu verfügt. Asirpa hat ein persönliches Interesse an der Suche, da ihr Vater, ein Ainu-Jäger, in den Schatz verwickelt war. Gemeinsam begeben sie sich auf eine gefährliche Reise durch die Wildnis Hokkaidōs, um die tätowierten Gefangenen zu finden und die Karte zu vervollständigen. Dabei müssen sie sich nicht nur mit den rauen Bedingungen der Natur auseinandersetzen, sondern auch mit rivalisierenden Gruppen, die ebenfalls nach dem Schatz suchen. Dazu gehören die 7. Division der Kaiserlichen Armee unter der Führung von Leutnant Tsurumi, eine skrupellose und manipulative Figur, sowie eine Gruppe ehemaliger Gefangener, die ihre eigenen Pläne verfolgen.

Die Serie verbindet historische Elemente mit Abenteuer, Action und einer detaillierten Darstellung der Ainu-Kultur. Die Charaktere sind vielschichtig und oft von ihren eigenen Motiven und moralischen Konflikten getrieben. Neben Sugimoto und Asirpa spielen Figuren wie der erfahrene Jäger Hijikata Toshizō, ein ehemaliger Anführer der Shinsengumi, und Shiraishi, ein entflohener Gefangener mit einem Talent für Flucht, eine zentrale Rolle. Die Handlung ist geprägt von strategischen Manövern, Verrat und unerwarteten Allianzen, während die Charaktere um den Schatz und ihre eigenen Ziele kämpfen.

"Golden Kamuy" zeichnet sich durch eine Mischung aus intensiven Action-Szenen, humorvollen Momenten und ernsten Themen wie Identität, Loyalität und kultureller Auseinandersetzung aus. Die Serie bietet eine fesselnde Erzählung, die historische Fakten mit fiktiven Elementen verbindet und dabei die reiche Kultur der Ainu respektvoll darstellt.