"Mobile Suit Gundam Twilight AXIS" spielt im Universal Century-Zeitalter und knüpft an die Ereignisse des Ersten Neo-Zeon-Kriegs an. Die Handlung konzentriert sich auf die ehemaligen Zeon-Piloten Arlette Almage und Danton Hyleg, die nach dem Krieg als Forscher für die Earth Federation arbeiten. Sie werden beauftragt, die Überreste der alten Zeon-Festung "Axis" zu untersuchen, die nach dem Krieg im Weltraum verblieben ist. Während ihrer Mission stoßen sie auf Überreste von Mobile Suits und Technologien aus dem Konflikt, die noch immer eine Bedrohung darstellen könnten.

Im Verlauf der Geschichte wird deutlich, dass die Vergangenheit der beiden Protagonisten eng mit den Ereignissen des Krieges verknüpft ist. Arlette, die einst als Testpilotin für Zeon arbeitete, und Danton, ein ehemaliger Soldat, müssen sich nicht nur mit den physischen Überresten des Krieges auseinandersetzen, sondern auch mit ihren eigenen Erinnerungen und Schuldgefühlen. Ihre Mission wird durch das Auftauchen eines mysteriösen Mobile Suits, des "Narrative Gundam", sowie durch die Anwesenheit von Überresten der Neo-Zeon-Bewegung erschwert.

Die Handlung wirft Fragen über die moralischen Grauzonen des Krieges und die langfristigen Auswirkungen auf die Überlebenden auf. Die Charaktere müssen sich mit ihrer Vergangenheit auseinandersetzen, während sie gleichzeitig versuchen, die gegenwärtige Bedrohung zu bewältigen. Die Geschichte verbindet persönliche Konflikte mit größeren politischen und militärischen Spannungen, die im Universal Century-Zeitalter allgegenwärtig sind.