"Gundam Seed" spielt in einer futuristischen Welt, in der die Menschheit in zwei Gruppen gespalten ist: die natürlich geborenen Menschen, bekannt als "Naturals", und die genetisch modifizierten "Coordinators". Die Handlung konzentriert sich auf den Konflikt zwischen der Erde, die hauptsächlich von Naturals bewohnt wird, und den PLANTs, einer Gruppe von Raumkolonien, die von Coordinators regiert werden. Der Konflikt eskaliert zu einem Krieg, der als "Bloody Valentine War" bekannt wird.

Die Geschichte beginnt auf der neutralen Kolonie Heliopolis, wo der junge Coordinator Kira Yamato zufällig in den Besitz des experimentellen Mobile Suits "GAT-X105 Strike" gelangt. Kira, ein Schüler der Orb Union, wird unfreiwillig in den Krieg hineingezogen, als die Erde die Kolonie angreift, um die fortschrittliche Technologie der PLANTs zu erbeuten. Kira schließt sich der Crew des Raumschiffs "Archangel" an, das von der Erde gestohlen wurde, um die PLANTs zu unterstützen. An Bord der Archangel trifft Kira auf seine Kindheitsfreundin Cagalli Yula Athha, die sich später als seine Zwillingsschwester herausstellt.

Während der Reise der Archangel wird Kira mit den moralischen Dilemmata des Krieges konfrontiert, insbesondere als er gegen seinen besten Freund Athrun Zala kämpfen muss, der auf der Seite der PLANTs steht. Athrun ist Pilot des Gundam "ZGMF-X09A Justice" und Mitglied der Eliteeinheit "ZAFT". Die Freundschaft zwischen Kira und Athrun wird durch ihre gegensätzlichen Loyalitäten auf eine harte Probe gestellt.

Parallel dazu entwickelt sich eine komplexe politische Intrige, in der verschiedene Fraktionen um die Vorherrschaft kämpfen. Die Erde wird von der Allianz dominiert, die versucht, die PLANTs zu unterwerfen, während die PLANTs unter der Führung von Patrick Zala, Athruns Vater, für ihre Unabhängigkeit kämpfen. Die Orb Union, eine neutrale Nation, spielt eine Schlüsselrolle, da sie über fortschrittliche Technologie verfügt und versucht, den Konflikt zu deeskalieren.

Im Laufe der Serie werden die Charaktere mit den Konsequenzen ihrer Handlungen konfrontiert. Kira entwickelt sich vom naiven Schüler zum erfahrenen Krieger, der versucht, einen Weg zu finden, den Krieg zu beenden. Athrun hingegen kämpft mit seiner Loyalität gegenüber seinem Vater und seiner Freundschaft zu Kira. Die Beziehung zwischen Kira und Cagalli wird ebenfalls vertieft, als sie ihre gemeinsame Herkunft entdecken und versuchen, ihre Rolle im Konflikt zu verstehen.

Die Handlung gipfelt in einer Reihe von entscheidenden Schlachten, in denen die Archangel und ihre Besatzung versuchen, den Krieg zu beenden und eine friedliche Lösung zu finden. Die Serie endet mit einem offenen Ausblick auf die Zukunft, in der die Charaktere weiterhin mit den Folgen des Krieges und ihren persönlichen Konflikten umgehen müssen.